Вадим Дудченко
Администратор портала

Борьба с раком часто означает использование набора методов, нацеленных на опухоль и предотвращающих ее рост и распространение на другие части тела. Это немалый подвиг-Американское онкологическое общество прогнозирует примерно 1,8 миллиона новых случаев рака в стране в 2020 году, подчеркивая необходимость выявления дополнительных способов перехитрить сбежавшие клетки.

Исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, возможно, добавили к этому арсеналу, помогая идентифицировать клеточный механизм, который, если его подавить, может позволить прерывать сигнал к пролиферации, а также голодать злокачественных клеток и их окончательной смерти. Их исследование опубликовано в журнале Science Signaling.

"Этот конкретный подход уникален в том смысле, что он нацелен на митохондриальный метаболизм",-сказал профессор органической химии и соавтор статьи Армен Закарян, чья лаборатория смотрит на природу, чтобы направлять молекулы, которые они синтезируют. Хотя стратегии продолжают меняться, химиотерапия рака обычно работает, повреждая гены клеток, делая их неспособными успешно реплицироваться. Нацеливание на способность раковых клеток получать доступ к энергии и биологическим молекулам, необходимым им для выполнения своих функций, является относительно новой тактикой и предметом интенсивных исследований, считает Закарян.

Молекулярная рабочая лошадка этого проекта получена из морских губок-Xestospongin B (XeB), выделенный из Xestospongia exigua. Впервые выделенная много лет назад соавтором исследования Жорди молго, Закарян сказал, что впоследствии исследователи, включая Сесара Карденаса, ведущего автора этой статьи, обнаружили, что эта молекула оказывает ингибирующее действие на рецепторы инозитол-трифосфата (IP3), обнаруженные в эндоплазматическом ретикулуме (ER). Эр-это органелла клетки, которая выполняет несколько функций, включая транспортировку и хранение молекул, а также синтез липидов, белков и нуклеиновых кислот. Помимо профессорско-преподавательского состава в Университете мэра и в Геронаучном Центре здоровья мозга и метаболизма в Чили, Карденас занимает должность адъюнкта на кафедре химии и биохимии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Но запас молекулы Ксеб стал низким. Производство морской губки не гарантировано, поэтому попытки повторно изолировать молекулу оказались неудачными.

"Вот тут-то мы и вступили", - сказал Закарян о сотрудничестве, стоящем за этой газетой. В результате синтетического доступа, предоставленного его лабораторией, исследователи определили, что, используя XeB для блокирования активации рецепторов IP3, они смогли предотвратить последующий транспорт ионов кальция из ER в митохондрии-сигнал, который запускает процессы в митохондриях, которые производят химическую энергию (АТФ) и метаболические промежуточные продукты, необходимые для выживания клеток.

"В митохондриях нет кальция, и это влияет на биоэнергетику и, возможно, что более важно, на метаболизм клетки", - сказал Закарян. В частности, митохондрии не могут продолжать модифицированный метаболизм, благоприятствуемый раковыми клетками, что приводит к эффекту Варбурга, который, помимо генерации АТФ, приводит к высокоэффективному преобразованию питательных веществ в биомассу (рост опухоли). Было также обнаружено, что раковые клетки особенно чувствительны к токсичности, вызванной прерыванием XeB, в то время как здоровые клетки оставались жизнеспособными.

Перенос ионов кальция ER-в митохондрии необходим также для более типичного и хорошо изученного окислительного фосфорилирования типа метаболизма, который нормальные и некоторые раковые клетки используют для получения энергии. Ингибирование рецепторов инозитол-трифосфата и снижение поглощения ионов кальция снижает АТФ в этом сценарии, а длительное ингибирование, по мнению исследователей, "порождает биоэнергетический кризис, который приводит к гибели >70% клеток" в опухолевых клетках молочной железы и предстательной железы, метаболизирующихся через окислительное фосфорилирование.

В то время как биоэнергетический кризис будет переживаться также нераковыми клетками, подвергающимися воздействию Ксэб или аналогичного ингибитора, энергетические потребности раковых клеток делают их более уязвимыми.

"Поскольку раковые клетки имеют все эти высокие энергетические потребности, а также повышенные потребности в метаболических промежуточных звеньях для поддержания репликации, в основном это начинает процесс, который приводит к гибели клеток", - сказал Закарян. - Нормальные клетки могут пережить период энергетического стресса и восстановиться."

Открытие, что поток кальция из ER-митохондрий имеет решающее значение для множественных метаболических путей рака, предполагает, что этот механизм может быть важной мишенью для будущих методов лечения рака и потенциально некоторых подтипов, устойчивых к текущей химиотерапии. Исследование все еще продолжается.

"Мы собираемся продолжать получать данные прямо сейчас о влиянии самого ксестоспонгина на раковые клетки, а также на нейродегенерацию", - сказал Закарян, чья лаборатория изучает, как увеличить производство Ксеб. "Долгосрочные цели могут заключаться в разработке какого-то вида терапии."

 

Актуальные новости

  • Сутки
  • Неделя
  • Месяц