Вадим Дудченко
Администратор портала

Химики создают природные противораковые соединения с помощью нового экономичного процесса

ИЗОБРАЖЕНИЕ:  Химики Ханс Рената, доктор философии, и Александр Адибекян, доктор философии, оба из Scripps Research, говорят, что бактериальный экстракт цепафунгина I относится к тому же классу, что и несколько одобренных FDA противораковых препаратов

Химики-исследователи Scripps Ханс Рената, доктор философии, и Александр Адибекян, доктор философии, обнаружили способ эффективного создания синтетической версии ценного природного соединения под названием цепафунгин I, который показал себя многообещающим в качестве противоракового агента.

Благодаря этому они смогли понять, как бактериальный секрет может блокировать часть молекулярного механизма, известного как протеасома - стратегия, которую многие существующие лекарства от рака используют для разрушения опухолевых клеток. Они обнаружили, что цепафунгин I связывается не с одним, а с двумя участками протеасомы, что дает мощный результат. Их отчет опубликован в журнале Cell Chemical Biology.

«Поскольку цепафунгин I может взаимодействовать с протеасомой двумя способами, он позволяет усилить его эффект», - говорит Рената. «Мы показали, что это соединение вызывает много таких же биологических реакций, как одобренный FDA химиотерапевтический бортезомиб, но при этом обладает определенными качествами, которые могут привести к меньшему количеству нежелательных побочных эффектов для пациентов».

Воссоздание природы

Цепафунгин I сначала заинтриговал исследователей своей полезностью в качестве противогрибкового вещества, а затем как многообещающее противораковое средство. Он убивает клетки, воздействуя на протеасому, которая отвечает за удаление «мусора», производимого клетками. Когда функция протеасомы заблокирована, клетки вытесняются отходами и умирают.

Но получение достаточного количества соединения для изучения его активности или возможности его использования в конечном итоге оказалось сложной задачей, в основном из-за его сложной молекулярной структуры. В области химии ученые стремятся создать желаемую структуру за минимальное количество шагов, что приводит к экономии средств и времени. Но со сложными соединениями это непростая задача.

Команда Scripps Research смогла преодолеть эти проблемы и синтезировать соединение всего за девять шагов. Для сравнения, родственное соединение, известное как глидобактин A, было синтезировано в 21 этап в 1992 году - и это считалось в то время знаковым.

Команда смогла ускорить процесс с помощью определенных ферментов, которые позволили создать один из ключевых строительных блоков соединения - аминокислоту. Затем они разработали другие методы творческой химии, чтобы упростить конструирование других частей молекулы, включая разветвленную липидную часть, которая, как впоследствии было обнаружено, вносит вклад в мощную активность соединения.

«Наш подход сэкономил нам много шагов в синтезе конечного соединения по сравнению с использованием классических химических подходов», - говорит Александр Аматуни, аспирант Scripps Research.

Хороший знак безопасности

После создания соединения химики обнаружили, что помимо того, что оно исключительно избирательно нацелено на два сайта протеасомы, оно не проявляет нежелательной перекрестной реакции с другими белками в клетках, что могло бы сделать его лучшим кандидатом в лекарство.

Три ингибитора протеасом - бортезомиб, карфилзомиб и иксазомиб - уже одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения множественной миеломы. «Но у этих лекарств есть некоторые потенциально серьезные побочные эффекты, и раковые клетки могут со временем выработать к ним устойчивость», - говорит соавтор Адибекян, доцент кафедры химии Scripps Research. «Существует потребность в альтернативных, более специфичных ингибиторах протеасом».

Аспирант Антон Шустер отметил, что открытия команды стали возможны благодаря тесному сотрудничеству лабораторий с разной специализацией.

«Объединив две взаимодополняющие технологические платформы - хемоферментный синтез из лаборатории Ренаты и химиопротеомику из лаборатории Адибекяна - мы смогли добиться успеха», - говорит Шустер. «Возможность работать с учеными с различным исследовательским опытом - вот что делает работу в Scripps Research особенно увлекательной».

В дальнейшем ученые планируют продолжить проектирование подобных молекул с альтернативными структурными особенностями на основе структурного подхода в поисках полезных соединений с превосходной противораковой активностью.

По словам Аматуни, разработанные ими методы позволят им относительно легко изменять различные части структуры, что позволит проводить дальнейшие исследования биологической активности. «Акцент на трансляционных исследованиях в Scripps Research делает возможным это открытие», - говорит Адибекян. «Мы очень рады дальнейшему развитию этой молекулы».

 



Актуальные новости

  • Сутки
  • Неделя
  • Месяц